Ile razy dzisiaj zmutowałeś i co z tego wyniknie?

17-03-2016
Choć oszacowanie tej liczby jest naprawdę trudne, możemy z całkiem dużą pewnością przyjąć, że każdego dnia wiele milionów komórek twojego ciała umiera. Jedne są po prostu stare i opuszczają ten świat, ponieważ wypełniły już wszystkie swoje zadania, a inne poddawane są eliminacji w wyniku uszkodzeń i zaburzeń funkcjonowania. Skoro więc każdego dnia tak wielka część ciebie najzwyczajniej w świecie zalicza kopniaka w kalendarz, potrzebny jest przecież jakiś system uzupełniania ubytków, prawda? Prawda. Dobre wieści są takie, że każdego dnia, oprócz gigantycznej liczby uśmierconych komórek, w twoim organizmie pojawia się także multum nowych, gotowych do przejęcia funkcji tych, które odeszły. A to oznacza natomiast, że każdego dnia w twoim własnym organizmie replikacja materiału genetycznego zajść musi wiele milionów razy. 

Brzmi jak wyzwanie

Jeśli rozwinąć by łańcuch DNA zawarty w jednej twojej komórce, osiągnąłby on długość ponad półtora metra. Już sam fakt, że coś tak potwornie długiego, po pierwsze, mieści się w jądrze, czyli strukturze niedostrzegalnej nawet w niektórych mikroskopach, a po drugie, daje się skopiować, jest… tak właściwie nie do wiary. A co jeszcze lepsze – całe to kopiowanie zachodzi w sposób tak dokładny, że jakiekolwiek błędy zdarzają się raz na kilka milionów. Replikowanie, mutowanie i naprawianie DNA to te biologiczne zjawiska, w obliczu których trudno jest nie złapać się na głowę i to właśnie o nich pogadamy sobie dzisiaj. Chodźcie!

Błędy, błędy, błędy…

Jeśli rozpatrywalibyśmy replikację DNA jako reakcję chemiczną, polegającą na tworzeniu łańcuchów kwasu dezoksyrybonukleinowego bez udziału żadnych enzymów (co, tak gwoli ścisłości, możliwe jest póki co tylko w teorii), jej dokładność wynosiłaby jakieś 90-95%. Oznacza to, że na każde sto nukleotydów tworzących łańcuch DNA, od pięciu do dziesięciu z nich byłoby źle wstawionych. Wydaje się, że to niewiele, a skuteczność całego procesu jest nawet niczego sobie, prawda?

Hm… Niby tak, tylko teraz wykonajmy kilka szybkich działań. Najpierw przemnóżmy te 5% nukleotydów przez jakieś 6 miliardów (bo właśnie tyle zasad azotowych zawiera ludzki genom) i miliony replikacji zachodzących każdego dnia. A potem jeszcze razy kilkadziesiąt tysięcy dni, które dane będzie przeżyć przeciętnemu człowiekowi. Jakby to powiedzieć… Nie ma opcji, żeby na bazie tak chwiejnego systemu życie mogło w ogóle być kontynuowane. I właśnie dlatego replikację przeprowadzają specjalne enzymy, zwane polimerazami DNA. Polimerazy zwiększają skuteczność właściwego dopasowywania się do siebie komplementarnych zasad o kilka ładnych rzędów wielkości – potrafią selekcjonować odpowiednie nukleotydy, wykazują także aktywność korektorską, czyli zdolność do poprawy własnych błędów. Ot, na przykład polimeraza DNA bakterii E. coli jest w stanie syntetyzować nowe nici DNA, myląc się przy tym zaledwie raz na dziesięć milionów nukleotydów. Jest różnica, prawda? Tak, tyle tylko, że i tak przy każdym podziale komórki, dochodzi do kilku – kilkudziesięciu tysięcy (!) pomyłek.

Po co nam mutacje?

Czy nie dało się zaprojektować całego tego systemu lepiej? Tak, żeby mutacji nie było wcale? Być może dałoby stworzyć się taki perfekcyjny system, który na zawsze uchroniłby nas przed nowotworami i chorobami genetycznymi, są jednak dwa małe ale. Po pierwsze, potrzebowalibyśmy do tego nieskończonej ilości energii. Po drugie – takie skonstruowanie życia uniemożliwiłoby jego ewolucję i pozbawiło jakiegokolwiek sensu. Cała zmienność i rozwój różnych form życia opiera się właśnie na tym, że spontanicznie i losowo pojawiające się mutacje, pozwalają organizmom na nabywanie nowych cech. Gdyby nie mutacje, nie byłoby nas na świecie. Upraszczając sprawę, można powiedzieć, że ceną za życie jest bycie skazanym na mutacje:)

 

Mutacje i ich skutki: czy każda zmiana w DNA wyrządza nam szkodę?

Choć mutacje kojarzą nam się źle, bo zazwyczaj słyszymy o nich wyłącznie w kontekście chorób, tak naprawdę wielka część z nich nie wpływa w żaden sposób na funkcjonowanie DNA. Nasz genom jest tak dziwnie skonstruowany, że lwia część DNA nie koduje właściwie niczego i szacuje się, że około 98% całego ludzkiego genomu może mutować nie dając przy tym żadnego znaczącego efektu, ponieważ nie zawiera sekwencji kodujących. O mutacjach tego typu mówi się, że są ciche. Ot, po prostu, wkradają się do DNA, nie robiąc przy tym nikomu krzywdy i mogą sobie siedzieć tak ukryte przez całe nasze życie.

Plik_000

Mutacja cicha nie ujawniająca się w fenotypie. Schemat.

O wiele ciekawiej robi się, kiedy zajmiemy się mutacjami, które wywołują w naszych komórkach jakieś zmiany. Pod tym względem można najprościej podzielić je na  dwie kategorie:

  • te, które powodują utratę jakiejś funkcji,
  • te, które powodują jej nabycie.

 

Co do tych pierwszych –  komórka może na przykład utracić jeden allel genu potrzebnego do syntezy jakiegoś białka. Choć sytuacja brzmi dramatycznie, zazwyczaj wcale taka nie jest, bo jako organizmy diploidalne, mamy po dwie wersje danego genu. Jeśli utracimy tę od mamy, ta od taty zazwyczaj jest w stanie pracować tak, by uzupełnić braki i – zgodnie z tym przykładem – wyprodukować na tyle dużo białka, by komórka nie odczuła uszkodzenia w jednej z nici DNA.

Niezmutowany allel rekompensuje brak aktywności allelu zmutowanego. Schemat.

Niezmutowany allel rekompensuje brak aktywności allelu zmutowanego. Schemat.

Allel – wersja danego genu. Każdy z nas ma po dwa allele każdego genu – jeden po mamusi i jeden po tatusiu

 

Jeśli idzie natomiast o nabywanie nowych funkcji, mutacje w DNA mogą na przykład doprowadzić do tego, że komórka produkować będzie jakieś białko, które powstawałoby także w normalnych warunkach, tyle tylko, że będzie wydzielać je w nadmiarze lub też w takiej postaci, która wykazuje nadaktywność. W tym przypadku sytuacja jest trochę bardziej groźna - do wywołania zamieszania wystarcza tylko jeden zmutowany allel - w takim układzie drugi nie jest w stanie zrekompensować działalności uszkodzonego kolegi. Skoro czegoś pojawia się za dużo, to, mówiąc łopatologicznie, jest już po ptokach, a nadmiaru nie da się usunąć.

Nadprodukcja białka będąca wynikiem wzmożonej aktywności jednego allelu. Schemat.

Nadprodukcja białka będąca wynikiem wzmożonej aktywności jednego allelu. Schemat.

Nabywanie nowych funkcji i nowotworzenie

Co ciekawe, z nabywaniem nowych funkcji często mamy do czynienia w przypadku nowotworów. Szczególnie jaskrawym przykładem jest tutaj tzw. chłoniak Burkitta. W ogromnej większości przypadków za jego przyczynę uznaje się pewną translokację, czyli przeniesienie genu z jednego miejsca w genomie na inne. W tym wypadku chodzi dokładniej o gen c-myc - ważny regulator, który steruje cyklem życia komórki - jej podziałami i śmiercią. Gen ten, w wyniku mutacji, przenosi się na nie swój chromosom i usadawia w pobliżu fragmentu mającego wpływ na podziały limfocytów B. W wyniku takiej konfiguracji genowej, limfocyty zaczynają dzielić się jak szalone, doprowadzając ostatecznie do rozwoju chłoniaka.

 

No dobra, ale co teraz?

Skoro każdego dnia tak wiele mutacji przytrafiać może się w niemal wszystkich komórkach naszego ciała, to jakim cudem w ogóle funkcjonujemy, żyjemy i wszyscy nie umarliśmy zaraz po urodzeniu? Powodów jest kilka. Po pierwsze - tak jak pisałam na początku, nie każda mutacja ma w ogóle jakikolwiek wpływ na funkcjonowanie organizmu. Po drugie - pojedyncze mutacje w kluczowych, bo kodujących, 2% naszego DNA bardzo rzadko prowadzą od razu do chorób. Zazwyczaj to ich nagromadzenie prowadzi do rozregulowania pracy komórki, a żeby mutacje mogły się nagromadzić potrzeba im do tego sporo czasu. Widzieliście pewnie kiedy poniższe zdjęcie:

gogoweb-web

Mężczyzna z portretu przez 28 lat pracował jako kierowca ciężarówki, nieustannie wystawiając lewą połowę swojej twarzy na działanie słońca. Obrazek doskonale pokazuje jak długotrwałe eksponowanie się na czynniki mutagenne (bo właśnie takim jest promieniowanie UV)  jest w stanie doprowadzać do stopniowej degradacji i zaburzania pracy komórek.

Najważniejszym mechanizmem, który zabezpiecza nas przed mutacjami i ich negatywnymi skutkami jest jednak naprawa DNA, czyli kolejny gigantyczny temat o wielkiej doniosłości, za badania nad którym przyznano zeszłorocznego Nobla z chemii. I to o nim pogadamy sobie za kilka dni. I tak rozpisałam się już za bardzo.

Zatem na dzisiaj to już wszystko. Idźcie, mutujcie w pokoju i czytamy się w weekend!:)

Buzi!