Skoro znamy cały ludzki genom, dlaczego wciąż chorujemy, umieramy i nie mamy leku na raka?

25-02-2016
Poleciłam wczoraj Krysi ten artykuł traktujący o całkiem świeżej i rewolucyjnej metodzie edytowania DNA, noszącej tajemniczą nazwę CRISPR/Cas9. Jej odkrywców już teraz uważa się za pewnych kandydatów do Nagrody Nobla, ponieważ CRISPR/Cas9 otwiera przed naukowcami zupełnie nowe możliwości edytowania genomu, w tym także ludzkiego – np. podmieniania w zarodkach wadliwych genów, dzięki czemu ewentualna choroba genetyczna nie tylko nie rozwinęłaby się w ciele rosnącego dziecka, ale też nie byłaby przekazywana kolejnym pokoleniom. Krysia zaznajomiła się z artykułem i zadała mi bardzo piękne pytanie: skoro genetyka stoi już na takim poziomie, że jesteśmy w stanie kasować choroby z zarodków, tworzyć transgeniczne organizmy, zsekwencjonowaliśmy ludzki genom i generalnie co rusz słyszymy, że genetycy po raz kolejny obsypali się brokatem, to… co tak właściwie zostało do odkrycia i dlaczego wciąż chorujemy, umieramy i nie mamy leku na raka?
No właśnie.

Human Genome Project

Czy coś wam mówi nazwa Human Genome Project? Pewnie tak, dlatego postaram się streścić. Było to przedsięwzięcie jednoczące naukowców z wielu krajów, którzy postanowili, że wspólnymi siłami poznają pełną sekwencję genomu człowieka. Pomysł utworzenia takiej komitywy narodził się gdzieś w połowie lat osiemdziesiątych, by oficjalnie wystartować w 1990 roku. Na początku przewidywano, że przy ówczesnych mocach przerobowych, ludzki genom uda się zsekwencjonować przed 2020 rokiem. Dzięki rozwojowi technologii udało się tego dokonać na 17 lat przed początkowo planowanym terminem i  ostatecznie w kwietniu 2003 roku opublikowano pełną sekwencję genomu człowieka. Obecnie cały genom jednej osoby da się odczytać za kwotę rzędu tysiąca dolarów i w czasie, o jakim naukowcom jeszcze dwadzieścia lat temu w ogóle się nie śniło.

Co tak naprawdę dał nam Human Genome Project? Mnóstwo. Dostarczył nauce źródła szczegółowej informacji na temat struktury kompletnego zestawu ludzkich genów. Francis Collins, koordynator całego projektu, mówił o odkryciach swojego zespołu tak:

It’s a history book – a narrative of the journey of our species through time. It’s a shop manual, with an incredibly detailed blueprint for building every human cell. And it’s a transformative textbook of medicine, with insights that will give health care providers immense new powers to treat, prevent and cure disease.
Francis Collins

I tak jak wszystko to brzmi i jest piękne, bo faktycznie mamy obecnie w rękach pełną instrukcję obsługi wszystkich komórek naszego ciała, to jednak wciąż nie do końca wiemy jak się nią posługiwać. Można powiedzieć, że ogrom danych, których dostarczył nam HGP przypomina co nieco zestaw puzzli, które wymagają połączenia w całość.

Tyle tylko, że puzzle te składają się z setek tysięcy elementów.

Nie układają się na płasko, tylko tworzą przestrzenne konstrukcje.

A tak w ogóle to nie mają nadrukowanego obrazka.  

Genom. To skomplikowane

Problem tkwi nie tyle w wielkości genomu i samym jego odczytaniu, co w sposobie jego zorganizowania i liczbie interakcji, które mogą w jego obrębie zachodzić.

Ot, na przykład ludzki genom składa się z trochę ponad dwudziestu tysięcy genów. To całkiem niewiele (a przynajmniej o wiele mniej niż spodziewali się naukowcy, gdy zabierali się za HGP). Tymczasem białek w naszym organizmie jest co najmniej sto tysięcy. Jak to możliwe, że dwadzieścia tysięcy genów odpowiada za produkcję (co najmniej) pięciokrotnie większej liczby cząsteczek? Ano właśnie. Wbrew temu, czego uczyli nas (a przynajmniej mnie) w szkole, nie wszystkie geny działają na łopatologicznej zasadzie jeden gen-jeden produkt. Przez zjawiska takie jak np. alternatywne składanie, jeden gen może dawać mnóstwo produktów (obecną rekordzistką jest pod tym względem muszka owocówka, której gen Dscam może dawać dokładnie 38 016 alternatywnych form). Niektóre produkty genów wpływać mogą na poziom i sposób ekspresji innych, ustalając ostatecznie w naszych komórkach niesłychanie skomplikowaną sieć zależności i stan bardzo dynamicznej, ale jednak – równowagi. Na tym etapie biologia bardziej niż siebie samą zaczyna przypominać raczej matematykę, a dokładnie kombinatorykę, której zadaniem jest przewidzieć, jak wiele możliwych połączeń i kombinacji można uzyskać z dostępnej puli elementów.

Znajomość genomu to dopiero początek

Odczytanie genomu nie dało nam klucza do całkowitego zrozumienia funkcjonowania komórki. Było, co najwyżej, otwarciem nowych drzwi i uświadomieniem nauce, co może znajdować się za nimi. Sama znajomość sekwencji nie może posłużyć jeszcze jako lekarstwo na przeróżne choroby, ale daje nam za to niesamowitą ilość informacji, które pozwalają nam na zrozumienie molekularnych podstaw ich powstawania.

A jak to jest z tym lekiem na raka?

Ot, na przykład dzięki genetyce wiemy, że to, co opisujemy jako nowotwór nie jest tak naprawdę jednolitą jednostką chorobową. Choć myślimy i mówimy o nich, jako o jednym bycie, tak naprawdę nowotwory mogą mieć dziesiątki różnych podłoży molekularnych i genetycznych i to w zależności od nich, powinno dobierać się dla pacjentów optymalne formy leczenia. Chociażby z tego względu obecnie wiemy już, że pytanie o to, co może być lekiem na raka jest najzwyklej w świecie źle postawione. Rak nie jest jedną chorobą. Określenie nowotwór odnosi się raczej do końcowego zachowania komórek, które dzielą się w niekontrolowany sposób. Zdolność do takiego niezahamowanego wzrostu mogą jednak nabywać na dziesiątki różnych sposobów – utraty lub translokacji fragmentów chromosomów, zaburzeń działania antyonkogenów, zmian w protoonkogenach, drobnych mutacji punktowych w przeróżnych miejscach oraz wielu, wielu innych – zarówno występujących pojedynczo, jak i w zestawach z innymi – nieprawidłowości. Ostatecznie uzyskujemy więc tysiące możliwych kombinacji, w których to poszczególne mutacje i inne zaburzenia występują solo lub też w towarzystwie innych, rozregulowując maszynerię komórkową i doprowadzając do rozwoju nowotworu. Obecnie wyróżnia się co najmniej 200 jego typów, a w każdym dodatkowo wiele podtypów. Na raka prawdopodobnie potrzeba nam więc setek różnych leków, a nie jednego złotego remedium.

A co do remedium – tu po raz kolejny na scenę wkracza genetyka. Dzięki poznaniu sekwencji DNA pacjentów cierpiących na raka, można namierzać zmiany w ich komórkach nowotworowych oraz dowiedzieć się, jakiego rodzaju nieprawidłowość wywołała rozwój nowotworu i w którym miejscu genomu wystąpiła. Jeśli zebrać dostatecznie dużo danych od dostatecznie dużej grupy pacjentów, możliwym jest stworzenie swego rodzaju mapy opisującej najważniejsze zmiany genetyczne wywołujące dany typ, czy podtyp nowotworu. Taka wiedza pozwoli zaś lekarzom na to, by jak najefektywniej dobierać terapię. Projekty mające na celu tworzenie tego rodzaju map to na przykład The Cancer Genome Atlas, czy The Cancer Cell Line Encyclopedia. Ale wracając do tematu…

Genetyka jest skomplikowana

Wyobraźcie sobie, że ktoś właśnie rozmontował komputer i rozłożył na stole wszystko, co jest konieczne do jego stworzenia. Macie przed sobą każdą śrubkę, wszystkie kable, dyski rozłożone na części, rozbrojone płyty, procesory, kawałki miedzi i plastiku, obudowy i całą resztę złomu, która siedzi w środku przeciętnego peceta. Czy samo patrzenie na tę stertę rzeczy daje wam jakiekolwiek pojęcie o działaniu komputera? Czy mając przed oczami górę kabli, śrub i płytek potrafilibyście nie tylko złożyć komputer w całość, ale też zaprogramować go tak, by działał? Czy od samego kontaktu z wszystkimi jego elementami jesteście w stanie pojąć, o co chodzi w informatyce i programowaniu? No… nie. Jesteście w stanie bardzo dokładnie przyjrzeć się każdej śrubce i dobrze ją opisać. Ta wiedza nie przekłada się jednak bezpośrednio na zdolność do tego, by złożyć komputer od zera. Podobnie jest z genetyką. Pojedynczym genom przyglądamy się już od całkiem dawna i wiemy o nich potwornie dużo. Potrafimy zrobić z nimi niemal wszystko, co tylko przyjdzie nam do głowy – odczytać, skopiować, pociąć, przenieść i poddać szeregowi innych manipulacji. Tym, czego nie potrafimy rozgryźć jest natomiast umieszczenie tego genu w całym, niewyobrażalnie wielkim i skomplikowanym systemie zależności oraz rozgryzienie mechanizmów działania tej gigantycznej sieci połączeń. Z podobnym problemem boryka się obecnie neurobiologia. Nasza wiedza o pojedynczym neuronie jest gigantyczna. Jeśli jednak weźmiemy kilkadziesiąt miliardów neuronów, z których każdy będzie mógł nawiązać połączenie z tysiącem innych, otrzymamy to, czym z grubsza jest ludzki mózg. Strukturę o tak wielkim poziomie skomplikowania, że póki co nie chce się ona poddać żadnemu matematycznemu modelowaniu, a jej działanie w absolutnie żaden sposób nie daje się przewidzieć.

Choć często, gdy czytamy krzykliwe nagłówki, widzimy kolejne, mało zrozumiałe, ale za to szokujące doniesienia, wydawać by się mogło, że w temacie genetyki i inżynierii z nią związanej tak właściwie wiemy już wszystko. Tyle tylko, że bardziej adekwatnym byłoby powiedzieć, że…  wiemy troszkę. Nasza wiedza pozwala nam póki co ślizgać się po powierzchni tego gigantycznego zagadnienia, jakim jest działanie ludzkich genów i trochę naiwnie, ale z coraz większą pewnością, bawić się elementami tej wielkiej układanki. I w sumie dobrze. Trochę głupio byłoby zrozumieć samych siebie tak szybko, no nie?

Buzi!