Epigenetyka: co steruje twoim DNA?

Dzień dobry, drogie dzieci. Dzisiaj cofamy się do szkoły. Przypomnijcie sobie lekcję biologii, na której dawno, dawno temu pani nauczycielka powiedziała wam, że każda komórka ma w sobie  cząsteczkę DNA, dzięki której wie, co ma robić, jak się zachowywać i w jaki sposób reagować na to, co dzieje się w jej środowisku. DNA dziedziczy się z rodziców na potomstwo i jest to jedyny sposób przekazywania informacji genetycznej. Pamiętacie? Wszystko się zgadza?

No cóż. Niestety nie.

Ale od początku. Zastanawialiście się kiedyś nad tym, że skoro wszystkie komórki zawierają w sobie dokładnie te same cząsteczki DNA, które sterują całym ich zachowaniem, to jak to się dzieje, że niektóre komórki naszego organizmu wyglądają tak:

jak włókniste miocyty...

…jak włókniste miocyty.

krąglutkie komórki wątroby...

Inne są raczej okrągłe, jak komórki wątroby…

albo wielokrotnie rozgałęziające się neurony?

…a jeszcze inne wielokrotnie rozgałęzione, przypominające jakiegoś kosmicznego pająka lub zmutowane drzewo, jak neurony?

Idźmy jeszcze o krok dalej. Skoro wszystkie komórki naszego organizmu na tym najbardziej podstawowym – genetycznym – poziomie są identyczne, dlaczego tworzą struktury, które wydają się pochodzić raczej z różnych planet, a nie z tego samego organizmu?

Tak wygląda twój mózg

Tak wygląda twój mózg.

A tak wygląda kość, która zbudowana jest z komórek zawierających dokładnie to samo DNA, co mózg.

A tak wygląda kość, która zbudowana jest z komórek zawierających dokładnie to samo DNA, co mózg.

(Częściową) odpowiedzią na wszystkie te pytania jest epigenetyka

Epigenetyka to połączenie znanej wszystkim genetyki z przedrostkiem epi oznaczającym ponad, na, poza. Epigenetyka zajmuje się więc tymi mechanizmami, które są ponad DNA i oddziałują na niego,  sprawiając, że komórki odczytują zawartą w nim informację w różny sposób – inaczej przeczyta ją komórka skóry, a inaczej krwinka. Wszystkie funkcjonalnie znaczące zmiany w genomie, których bezpośrednią przyczyną nie są mutacje ani zmiany sekwencji nukleotydów w DNA, stanowią obszar zainteresowania epigenetyki.

Świetnym przykładem w prosty sposób tłumaczącym, czym jest epigenetyka, są poniższe zdania: 

Przykład nr 1:

Moja stara piła leży w piwnicy.

Moja stara piła, leży w piwnicy.

Przykład nr 2:

Powiesić, nie można uwolnić.

Powiesić nie można, uwolnić.

Widzicie, jak tylko jeden przecinek kompletnie zmienił znaczenie tych dwóch twierdzeń? Można wyobrazić sobie, że DNA to kolejność liter i wyrazów w zdaniu. Epigenetyka natomiast to wszystkie przecinki, kropki i spacje, które nadają lub zmieniają ich sens. Zmiany epigenetyczne nie zmieniają struktury DNA samej w sobie i nie manipulują sekwencją nukleotydów w nim zawartych. Epigenom decyduje natomiast o tym, czy i jak mocno dane geny podlegać będą ekspresji.
Ma więc wpływ na ostateczny wydźwięk informacje genetycznej.

Najprostszym przykładem udowadniającym istnienie epigenetycznych zmian jest rozwój zarodkowy. Pomyślcie – wasze życie zaczęło się od stadium jednej komórki – zygoty – zawierającej dokładnie ten sam materiał genetyczny, co obecnie każda z komórek waszego ciała. W miarę wzrostu i kolejnych podziałów, komórki potomne zygoty zmieniały jednak swoje właściwości i różnicowały w kolejne linie komórkowe, aż w końcu te z nich, które miały utworzyć wątrobę, stały się wątrobą, te które miały być skórą, stały się skórą, a te które miały być żołądkiem wyróżnicowały w komórki żołądka. Żadna z tych komórek w naturalnych warunkach nie przeobrazi się w krwinkę, neuron ani komórkę kości, ponieważ jakaś część jej materiału genetycznego uległa przeobrażeniu, które warunkuje taki a nie inny rozwój. Co więcej – gdy któraś z omawianych komórek podzieli się, jej komórki potomne także będą od samego początku zaprogramowane na określony typ rozwoju. Po podziale komórki mięśnia, z komórek potomnych nie wyrośnie przecież nerka, tylko kolejne pokolenie miocytów. 

Najlepiej poznanymi mechanizmami epigenetycznymi są metylacja i modyfikacja histonów

Metylacja polega na dołączeniu się grup metylowych (czyli atomu węgla połączonego z trzema wodorami) do określonych miejsc w nici DNA. Skutkuje to wyciszeniem niektórych jego obszarów i zatrzymaniem transkrypcji zawierających się w nim genów. Mówiąc łopatologicznie: jeśli geny predysponujące pewną komórkę do bycia częścią jelita zostaną wyłączone, będzie ona od tej pory wiedzieć, że jej przeznaczeniem jest bycie czymkolwiek innym, tylko nie jelitem.

Ryc. 1. Mechanizm wyciszania genów przez grupę metylową. Schemat.

Ryc. 1. Mechanizm wyciszania i uruchamiania ekspresji różnych genów przez grupę metylową. Schemat.

Aby zrozumieć, na czym polegają modyfikacje histonowe, trzeba na początek wiedzieć, że nić DNA zawarta w niemal każdej komórce ciała ma długość około 180 cm. Jak to możliwe, że coś o długości niemal dwóch metrów da się upakować w niedostrzegalnej dla oka (a nawet dla niektórych mikroskopów) strukturze? Odpowiedzią na to pytanie są właśnie histony – białka, które pełnią w jądrze komórkowym rolę szpulek, na które nawija się nić DNA.

Jeśli wyobrazicie sobie zwykłą nić nawiniętą na szpulkę, z łatwością wydedukujecie, że dostęp do tych fragmentów nici, które położone są głęboko jest niemożliwy, prawda? Możecie dotknąć i obserwować tylko tę część nitki, która znajduje się na powierzchni. Podobnie z genami – jeśli nić DNA ciasno owinie się wokół histonu, część genów przestaje być dostępna dla enzymów uruchamiających ich kopiowanie i transkrybowaniee. Histony mogą więc regulować, jak ciasno owijać będą wokół siebie konkretne fragmenty DNA, czyniąc je mniej lub bardziej dostępnymi dla odpowiednich enzymów. Im ciaśniej, tym trudniejsza ekspresja danego genu. Działanie histonów może więc być bardziej subtelne niż grup metylowych, które to włączają lub wyłączają geny na zero-jedynkowej zasadzie. 

Informacja epigenetyczna nie jest trwała i może zmieniać się w czasie

Co więcej, prawie wszystko, co robimy może wywoływać jej modyfikacje. Od tak drastycznych zmian jak ciąża, czy dorastanie:

kasirysik epi2

Ryc. 2. Mechanizm nadzoru epigenetycznego nad niewyspecjalizowanymi komórkami. Schemat.

…do bardziej subtelnych, jak starzenie się, przebycie niektórych chorób, palenie (i rozwój wszelkich innych nałogów), przechodzenie przez okresy wzmożonego stresu, czy nawet zrobienie sobie tatuażu.

Przez długi czas uważano, że informacje epigenetyczna jest przekazywana tylko i wyłącznie komórkom w obrębie jednego organizmu. Mówiąc prościej – że w momencie, kiedy będziesz chciał się rozmnożyć i mieć potomstwo, nowo powstały zarodek wymaże wszystkie epigenetyczne naleciałości na DNA twoim i twojego partnera, a następnie rozpocznie życie jako epigenetyczna tabula rasa. Z grubsza, twierdzenie to wciąż jest prawdą. Niewielka liczba genów nie pozbywa się jednak swoich epigenetycznych tagów, a w związku z tym są one przekazywane z pokolenia na pokolenie.

O szwedzkiej wiosce, dzięki której przez przypadek odkryto epigenetykę

To tylko ciekawostka. Jeśli nie masz czasu, pomiń tę sekcję.

Przełomowym dla rozumienia epigenetyki odkryciem było badanie przeprowadzone na populacji zamieszkującej przeszło sto lat temu najbardziej wysuniętą na północ część Szwecji – region Norrbotten, a dokładniej miasteczko Överkalix.

overkalix

Mieszkańcy tego, znajdującego się tuż pod kołem podbiegunowym, regionu musieli radzić sobie z trwającą praktycznie sześć miesięcy zimą, w czasie której przez niemal całą dobę było ciemno, w związku z czym wszelki wzrost roślin był niemożliwy, a dodatkowo wielkie opady śniegu właściwie izolowały region od reszty kraju. Przez pół roku mieszkańcy Överkalix polegali więc tylko na plonach, które udało im się zebrać latem. Te natomiast były różne – jednego roku obfite, zapewniające całej populacji dobre odżywienie przez cały rok, innego natomiast słabe, sprawiające, że mieszkańcy … przez sześć miesięcy głodowali.

Wiele lat później Lars Olov Bygren, badacz zainteresowany wpływem odżywienia na stan zdrowia, przeprowadził analizę skrupulatnie gromadzonych w tym czasie danych i zbadał, w jak dużym stopniu odżywienie w czasie poprzedzającym osiągnięcie dojrzałości płciowej chłopców miało wpływ na życie ich potomków. Okazało się, że ci z chłopców, którzy w okresie, kiedy następują kluczowe procesy w rozwoju i różnicowaniu komórek, z których powstaną później gamety, przechodzili przez cienkie czasy, gdy jedzenia nie było w nadmiarze, wydawali na świat zdrowsze potomstwo, a efekt ten utrzymywał się przez dwa pokolenia. Wnukowie skazanych na dietę dziadków żyli średnio o sześć lat dłużej niż potomkowie tych chłopców z miasteczka Överkalix, którzy nie przeżyli okresu głodu i przez cały ten czas mieli dostęp do takiej ilości jedzenia, na jaką mieli ochotę.

Obserwacja okazała się na tyle interesująca, że sprawdzono, czy podoba zależność występowała też u kobiet. Okazało się, że te z kobiet, które w czasie ciąży przeżyły głód, wydawały na świat potomstwo bardziej chorowite niż te, które ciążę przechodziły w czasach dostatku. Zależność ta była więc odwrotna niż w przypadku mężczyzn.

Choć cała historia brzmi niewiarygodnie (przez co Larsovi Bygrenowi przez długi czas nie udawało się zwrócić na swoje odkrycie uwagi naukowego świata), stała się ona punktem wyjścia do rozważań na temat epigenetyki i poszukiwania jej molekularnych przyczyn. Obserwacja Bygrena niosła ze sobą rewolucyjne skutki, bo zupełnie zmieniła nasze postrzeganie kwestii dziedziczenia.

Dokładnie opisaną historię znajdziecie tutaj.

No dobra, ale co dalej?

O epigenetyce wciąż wiemy niewiele. Wiadomo, że niektóre czynniki związane ze środowiskiem i stylem życia mogą skutkować pojawianiem się lub znikaniem epigenetycznych tagów i w związku z tym wymuszać zróżnicowaną ekspresję genów, co niekiedy może prowadzić do rozwoju chorób. Wiemy również, że część z nich może być przekazywana z rodziców na potomstwo. Udowodniono na przykład, że dzieci urodzone w Holandii między 1944 a 1945 rokiem (był to czas wielkiego głodu, w związku z czym kobiety w ciąży pozostawały niedożywione) wykazywały w późniejszym życiu większą podatność na rozwój chorób serca i otyłości w porównaniu z dziećmi, których matki nie były narażone na głód (a zjawisko to zostało dość mocno skorelowane z osłabioną metylacją pewnego kluczowego w rozwoju tych chorób genu).

Zmiany epigenetyczne prawdopodobnie leżą też u podłoża niektórych chorób: raka, zespołu łamliwego chromosomu X, niektórych zaburzeń autoimmunologicznych, czy chorób neurodegeneracyjnych. Udowodniono, że w wielu komórkach nowotworowych, tzw. antyonkogeny, czyli geny, których zadaniem jest niedopuszczenie do nadmiernych podziałów komórki, są hipermetylowane. Przyłącza się do nich wiele grup metylowych, które wyłączają gen, pozbawiając tym samym komórkę mechanizmu ochrony przed nowotworzeniem.

Epigenetyka rzuca zupełnie nowe światło na to, jak dotychczas pojmowaliśmy dziedziczenie. Do niedawna wydawało się przecież, że dziedziczymy wyłącznie twarde zapisy w DNA, z którymi i tak nie możemy nic zrobić. Tymczasem okazuje się, że to, jacy jesteśmy i jak funkcjonujemy, jest w pewnej mierze wynikiem decyzji dotyczących żywienia i stylu życia podejmowanych przez naszych dziadków i rodziców. My sami także – tu i teraz – pozostawiamy na swoich niciach DNA epigenetyczne tagi, z których jakaś część (choć wciąż nie wiemy, jak duża) będzie kształtować nie tylko nas, ale też organizmy naszych dzieci. Koncepcja, zgodnie z którą dziedziczeniu podlegać mają skutki naszych nawyków lub też obecności określonych substancji w środowisku, w którym żyjemy, stawia na głowie całe nasze dotychczasowe rozumienie procesów dziedziczenia.

Co dalej? Nie wiadomo. Jeśli w twoim epigenomie poczyniłeś już jakieś szkody, póki co nauka nie za bardzo może podsunąć ci jakieś rady. Być może wciągając ostatnio burgera z frytkami, wypalając kolejnego papierosa i oddychając powietrzem pełnym dymu z okolicznej fabryki, udało ci się schrzanić życie twoich potomków. Na dwa pokolenia w przód.

Fajna ta epigenetyka, co nie?

Buzi!